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Jul 08, 2023

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13881 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

Se estudiaron biomarcadores cuantitativos del envejecimiento de la piel del rostro a partir de cien voluntarias caucásicas sanas, de entre 20 y 70 años, utilizando imágenes in vivo de tomografía de coherencia óptica confocal de campo lineal (LC-OCT) junto con algoritmos de cuantificación basados ​​en inteligencia artificial (IA). . Se midieron las métricas de las capas, es decir, el espesor del estrato córneo (SC), el espesor epidérmico viable y la ondulación de la unión dérmico-epidérmica (DEJ), así como las métricas celulares para la sien, el pómulo y la mandíbula. Para las tres áreas faciales investigadas, se observaron variaciones mínimas relacionadas con la edad en el grosor de las capas SC y de epidermis viable. Una epidermis más plana y homogénea (disminución de la desviación estándar de la media del número de capas), una red celular menos densa con menos células por capa (disminución de la densidad de la superficie celular) y núcleos más grandes y heterogéneos dentro de cada capa (aumento de la volumen de los núcleos y su desviación estándar) se encontraron con variaciones significativas con la edad. Las puntuaciones más altas de atipia reflejaron aún más la heterogeneidad de los núcleos en toda la epidermis viable. La visualización en 3D de estructuras finas de la piel con resolución micrométrica y el campo de visión de 1200 µm × 500 µm logrado con imágenes LC-OCT permitió calcular biomarcadores cuantitativos relevantes para una mejor comprensión de la biología de la piel y el proceso de envejecimiento in vivo.

Los signos visibles del envejecimiento, como la flacidez de la piel, las arrugas, las manchas solares y el color desigual de la piel, definen la edad percibida por un individuo ante los demás y también su propia imagen corporal1. Aunque los atlas se pueden utilizar para clasificar la gravedad de los signos clínicos macroscópicos2, el envejecimiento de la piel resulta de la acumulación de daños a nivel celular y molecular a lo largo del tiempo, exacerbados por factores intrínsecos (genética, metabolismo celular, hormonales y metabólicos) y extrínsecos (crónicos). exposición lumínica, contaminación, productos químicos,…) factores que dificultan la correlación entre los mecanismos fisiológicos y los efectos visibles.

Si bien los dispositivos de torsión o succión se utilizan para investigar cambios in vivo relacionados con la edad en las propiedades mecánicas3, monitorear y cuantificar de forma no invasiva los cambios que ocurren debajo de la superficie de la piel en las microestructuras subyacentes de la epidermis y la dermis es un desafío. Las imágenes de ultrasonido de alta frecuencia (HFUS) a 22–75 MHz se limitan a la investigación de la dermis y las propiedades de la banda subepidérmica de baja ecogénesis (SLEB)4. La Tomografía de Coherencia Óptica (OCT), técnica muy extendida en oftalmología5, cardiología6, gastroenterología7 o dermatología (diagnóstico de lesiones cutáneas)8, no permite caracterizar las estructuras finas de la piel de la epidermis viable (VE) y del estrato córneo (SC) debido a resolución axial limitada (~ 10 μm)9.

Las técnicas de microscopía óptica, como la microscopía de barrido láser confocal (CLSM)10,11 o la microscopía de barrido láser multifotónico (MPLSM)12, pueden lograr resoluciones laterales y axiales más altas al observar características de nivel micrométrico de las capas superficiales de la piel. Sin embargo, las fuentes láser y la óptica de enfoque comúnmente empleadas en estas técnicas imponen limitaciones en la profundidad de penetración, típicamente alrededor de 250 μm13. Las recientes mejoras instrumentales y de análisis de datos han contribuido a cuantificar, es decir, correlacionar, las modificaciones estructurales con el envejecimiento mediante la automatización de protocolos de imágenes in vivo14,15, pero aún queda por abordar el acceso a la visualización 3D en vivo de la piel. La tomografía de coherencia óptica confocal de campo lineal (LC-OCT) es una técnica de imagen emergente16 que amplía los principios de la OCT en el dominio del tiempo (TD-OCT)17. Con LC-OCT, es posible lograr un campo de visión de 1200 μm × 500 μm × 500 μm durante imágenes 3D in vivo, con una resolución lateral de aproximadamente 1 μm y un tiempo de adquisición de segundos16. Desarrolladas inicialmente para adquirir imágenes de sección vertical de resolución ultra alta (B-scans)18, las adquisiciones de imágenes de sección tanto vertical (B-scan) como frontal (horizontal) (C-scans) han proporcionado imágenes LC-OCT 3D isotrópicas de alta resolución19 adaptado para estudiar estructuras histológicas y celulares de la piel a nivel micrométrico20,21. Junto con algoritmos de segmentación basados ​​en Inteligencia Artificial (IA), la técnica es un método prometedor para investigar trastornos de la piel como la piel pustulosa22 o la queratosis actínica23, pero también para derivar parámetros cuantitativos 3D de piel sana para estudiar los efectos intracutáneos del envejecimiento24,25.

El presente trabajo informa sobre el primer estudio realizado en 100 voluntarias caucásicas sanas (de 20 a 70 años) para identificar biomarcadores del envejecimiento de la piel del rostro mediante imágenes 3D LC-OCT. Las técnicas actuales de imágenes microscópicas confocales no permiten el análisis de la cara completa, por lo que la mayoría de los estudios se han centrado en sitios anatómicos específicos para estudiar las características relacionadas con el envejecimiento en cada región26. En este estudio se han seleccionado tres sitios: uno en la parte superior de la cara (sien), uno en la región central (malar) (pómulo) y uno en la parte inferior (mandíbula inferior). Estos sitios tienen como objetivo capturar cambios de tres compartimentos distintos y representativos en toda la cara. Las imágenes adquiridas de tres regiones faciales (sien, pómulo y mandíbula) se sometieron a análisis asistido por IA, lo que permitió calcular métricas (parámetros) para el grosor de las capas de la piel, incluido el estrato córneo (SC) y la epidermis viable (VE). ). Además, se obtuvieron métricas para la morfología celular, específicamente el tamaño y la forma de los núcleos, así como la atipia de la red celular, que representa una puntuación multiparamétrica derivada de comparar la forma y el tamaño de los núcleos con las células vecinas25. Además, las métricas celulares cuantitativas se analizaron con respecto a su profundidad dentro de la epidermis viable para tener en cuenta, hasta cierto punto, las variaciones biológicas que ocurren durante el proceso de maduración de los queratinocitos, que abarcan las capas Stratum Basale, Stratum Spinosum y Stratum Granulosum.

Se determinó el espesor de la SC, el espesor de la VE y la ondulación de la DEJ para la sien, el pómulo y la mandíbula (Tabla 1). Los diagramas de caja correspondientes se proporcionan como material complementario (Figs. S1, S2 y S3).

El espesor medio del SC para la sien mostró un aumento del 7,6% según grupos de edad de 13,2 ± 0,8 µm (grupo de edad [20, 30]) a 14,2 ± 1,0 µm (grupo de edad [61,70]) (KW p = 0,0039) (Tabla 1). La comparación por pares indicó que los grupos de edad [61, 70] y [20, 30] eran estadísticamente diferentes. Para la mandíbula se observó un patrón comparable con medias iguales a 13,1 ± 0,4 µm (grupo de edad [21, 30]) y 13,9 ± 1,3 µm (grupo de edad [61,70]) (KW p = 0,04), correspondiente a un 6,1 % de aumento que se correlaciona con los grupos de edad según la comparación por pares. Para el pómulo, las variaciones relacionadas con la edad no resultaron significativas (KW p = 0,31) (Tabla 1). Aunque, para la mandíbula, la VE presentó un adelgazamiento con la edad del 12,7% desde 55,1 ± 7,2 µm (grupo de edad [20, 30]) a 48,1 ± 5,3 µm (grupo de edad [61,70], KW p = 0,0003), la sien y el pómulo no mostraron ningún cambio significativo (Tabla 1). También se determinó la ondulación de la DEJ para cada grupo de edad pero no se pudo destacar evolución con la edad (KW > 0,1). Las tres áreas faciales estudiadas mostraron valores bastante consistentes, es decir ~ 2,50% para la sien, ~ 0,50% para el pómulo y ~ 1,20% para la mandíbula. Los valores medios inferiores al 3% encontrados actualmente sugieren que la DEJ es relativamente plana para los voluntarios más jóvenes, de ahí las variaciones limitadas observadas.

Monnier et al. (2020) investigaron el potencial de las imágenes LC-OCT 2D verticales para la caracterización in vivo de la piel humana sana, comparando diferentes partes del cuerpo para determinar el grosor de la SC y la epidermis total27. Se analizaron datos de diferentes sitios anatómicos de la cara en 10 voluntarios sanos (edad media = 27,1 ± 5,2 años). Al comparar el grupo de edad [20, 30], el espesor del CS en el hueco de la mejilla igual a 9 ± 1,1 µm, se encontró menor que el espesor encontrado actualmente para el pómulo, que fue de 12,1 ± 0,5 µm. Sin embargo, el espesor de la epidermis viable para el hueco de la mejilla (~ 49 µm) fue comparable al valor medio de 48,4 ± 6,54 µm encontrado para el pómulo. En 2021, Chauvel-Picard et al. propusieron un estudio piloto sobre la caracterización de la epidermis sana, combinando imágenes 3D LC-OCT con computación de métricas cuantitativas asistida por IA. También se observaron variaciones similares en siete sitios del cuerpo, con espesores respectivos de 9,7 ± 1,6 µm para el SC y 49,7 ± 4,2 µm para la epidermis viable (grosor total de la epidermis menos espesor del SC) para la mejilla24. Se observa una diferencia de ~2 µm para el SC en comparación con los resultados actuales; sin embargo, la correlación de los resultados es limitada debido al número desequilibrado de voluntarios (estudio piloto n = 5, estudio actual n = 100). Es importante destacar que el trabajo de Chauvel-Picard et al. destacó la variabilidad que se puede presenciar entre diferentes sitios anatómicos de la cara. Cabe destacar la comparación de la frente (SC = 11,6 ± 2,5 µm; epidermis = 69,4 ± 11,87 µm), la nariz (SC = 13,0 ± 3,4 µm; epidermis = 76,4 ± 9,6 µm) y el hueco de la mejilla (SC = 9,7 ± 1,6 µm y epidermis = 49,7 ± 4,2 µm) mostraron variaciones significativas en el espesor de las capas superficiales. Es probable que la cavidad de la mejilla (parte blanda) y el pómulo (debajo de la cuenca del ojo), que están separados por unos centímetros, presenten diferencias notables. Curiosamente, un estudio comparativo del espesor del SC medido in vivo con espectroscopía Raman confocal (CRS) y CRM ha informado una media de 12,8 ± 1,5 µm para la mejilla (n = 17 voluntarios)28. Esta observación fue confirmada en otros dos estudios, el primero comparó CRS con OCT para la medición del espesor SC (media = 12,8 ± 0,9 µm)29, y el segundo investigó las variaciones en la piel normal usando CRM (media = 12,05 ± 1,7 µm )30. Estas observaciones confirman que la segmentación automatizada realizada actualmente arrojó estimaciones confiables para el espesor del SC que son consistentes con la literatura. En cuanto al grosor de la epidermis, una revisión sistemática junto con un metanálisis permitió obtener resultados de detección recopilados mediante OCT, ecografías, LSM e histología para calcular el grosor medio de la piel en diversas partes del cuerpo26. Por ejemplo, a partir de los datos de la literatura, se obtuvo un espesor epidérmico medio igual a 56,5 µm para las mejillas de mujeres caucásicas, lo que concuerda con las medias calculadas a partir de los resultados de LC-OCT.

En cuanto a los efectos del envejecimiento, el trabajo inicial de Shuster et al. en 1975, en biopsias humanas, informaron que para las mujeres, el grosor total de la piel era constante hasta alrededor de los 50 a 60 años, después de lo cual disminuía ligeramente31. Desde entonces, las tecnologías in vivo para la investigación dermatológica han evolucionado para permitir la cuantificación de los efectos del envejecimiento. En general, se acepta que el SC mantiene su grosor durante el envejecimiento32, se espera que la epidermis se adelgace significativamente con la edad y que las crestas de la red se aplanen32. A pesar de la evidencia histológica33, los cambios en la dermis, la epidermis y el grosor de la piel total medidos in vivo informados en la literatura son a menudo contradictorios34,35,36. HFUS ha obtenido un reconocimiento significativo como una técnica confiable para investigar variaciones en el SLEB37. También se ha utilizado ampliamente en estudios que se centran principalmente en mediciones no invasivas del grosor de la piel in vivo. Estudios recientes in vivo informan una disminución en el espesor total de la piel en la parte dorsal del antebrazo y ventral del muslo34; los efectos del fotoenvejecimiento a nivel de la dermis para diferentes zonas del antebrazo35; y la ausencia de diferencias en el grosor epidérmico de las mejillas (entre otras partes del cuerpo) entre dos grupos de edad < 35 años y > 35 años38, sugirieron que las principales variaciones en el grosor de la piel con la edad se deben a cambios en las capas más profundas de la piel. piel. Una piel total más gruesa en individuos jóvenes y una disminución en la piel muy madura4 son probablemente las principales características establecidas a partir de las investigaciones HFUS hasta la fecha. El mayor poder de resolución de las técnicas de microscopía óptica ha permitido un análisis más refinado, pero los resultados a veces siguen siendo difíciles de corroborar. Una cuantificación multiparamétrica del envejecimiento de la piel humana en el antebrazo y la cara utilizando imágenes multifotónicas en 3D concluyó que el adelgazamiento de la epidermis explicaba la mayor parte de la diferencia entre los grupos de edad (es decir, 18 a 25 años, n = 15 frente a 70 a 75 años, n = 15). ) pero no se encontraron variaciones significativas en el CS en voluntarias europeas39. Sin embargo, la MCR no observó diferencias relacionadas con la edad en la región malar para SC y VE (grupos de edad de 18 a 35 años, n = 6 y de 40 a 60 años, n = 6)40. De manera similar, un estudio de tomografía láser multifotónica (MPT) en el antebrazo y la mano no mostró diferencias en el grosor de VE y SC entre 3 grupos de edad (grupos de edad promedio = 23,3, 47,3 y 72,1 años, n = 10 cada uno)12. Se sacaron las mismas conclusiones para la evaluación del fotoenvejecimiento cronológico y fotográfico de la piel del antebrazo mediante MCR (grupo de edad de 20 a 30 años: 9 hombres, 28 mujeres; grupo de edad de 50 a 60 años: 24 hombres, 14 mujeres)41. Sin duda, existe una falta de estandarización en los diseños experimentales que estudian diferentes sitios y paneles corporales (etnias, fototipos, grupos de edad). Los paneles estudiados también son generalmente demasiado pequeños para alcanzar un nivel de confianza en la cuantificación de las modificaciones relacionadas con la edad. Sin embargo, la velocidad de adquisición de imágenes 3D LC-OCT (< 1 min para una pila 3D completa), el campo de visión (1200 µm × 500 µm) y la resolución micrométrica abren perspectivas para generar valiosos datos in vivo de grandes cohortes de voluntarios. Actualmente, la investigación realizada con 100 voluntarios tenía como objetivo proporcionar más información sobre las variaciones relacionadas con la edad.

En primer lugar, los resultados recopilados mediante imágenes LC-OCT permitieron enfatizar un engrosamiento del SC (~ + 1 µm) entre los grupos de edad [20-30] y [61-70]. Un análisis más completo de los resultados reportados por Koehler et al.12, utilizando tomografía láser confocal en la parte dorsal del antebrazo, reveló los siguientes valores de espesor SC: 18 µm (Grupo #1, edad media = 23,3 años), 16 µm (Grupo #1, edad media = 23,3 años), 2, edad media = 47,3 años) y 25 µm (Grupo #3, edad media = 72,1 años). A pesar de que las diferencias no fueron estadísticamente significativas, se observó un aumento en los valores medios de 7 µm. Los datos informados por Peña et al.39, utilizando MPM, ejemplifican el desafío de alcanzar un consenso sobre el grosor de la SC en diferentes grupos de edad. Comparando dos estudios separados realizados en la parte ventral del antebrazo, el primer estudio de 2010 mostró un aumento en el grosor medio de 16,64 ± 2,81 µm (grupo de edad [30–40]) a 18,44 ± 5,03 µm (grupo de edad [55–65]), mientras que el segundo estudio realizado en 2009 en los antebrazos ventral y dorsal mostró una disminución de 15,80 ± 2,83 µm a 13,33 ± 3,50 µm en el antebrazo ventral y un aumento de 13,93 ± 3,86 a 15,65 ± 4,93 µm en el antebrazo dorsal para grupos de edad [18 –25] y [70–75], respectivamente. Aunque estos hallazgos no fueron estadísticamente significativos, los diagramas de caja presentados mostraron claramente tendencias en la distribución de datos que parecían correlacionarse, en cierta medida, con el envejecimiento. Curiosamente, un tercer estudio incluyó adquisiciones realizadas en la sien, lo que dio como resultado mediciones de espesor SC de 11,06 ± 2,72 µm (grupo de edad [18–25]) y 11,55 ± 2,56 µm (grupo de edad [70–75]), con solo 0,5 diferencia de µm. En comparación con los resultados actuales de LC-OCT, se encontró que para el templo, las medias aumentaron de 13,2 ± 0,8 µm para el grupo de edad [20–30] a 14,2 ± 1 µm para el grupo de edad [60–70]. Se observó el mismo patrón y una variación en el mismo orden de magnitud, pero la principal diferencia radica en las desviaciones estándar, que fueron menores para LC-OCT (DE ~ 1), arrojando resultados diferentes estadísticamente significativos. La medición del espesor del estrato córneo (SC) in vivo inevitablemente plantea preguntas sobre el rendimiento de la técnica. Existen estudios limitados que informan datos recopilados de la cara utilizando tecnologías con resolución y solidez adecuadas (repetibilidad, reproducibilidad) para evaluar con precisión de forma no invasiva los efectos del envejecimiento en el grosor del SC in vivo. Métodos potentes, como las imágenes 3D LC-OCT, desempeñan un papel crucial a la hora de cuantificar las variaciones micrométricas y resaltar cambios sutiles que antes no eran discernibles o ignorados debido a limitaciones técnicas.

En segundo lugar, la investigación actual LC-OCT ha sacado a la luz que la epidermis viable VE no sufre un adelgazamiento constante con la edad. Mientras que la mandíbula mostró una disminución de aproximadamente 7 µm, el pómulo y la sien no mostraron variaciones notables, lo que indica diferencias entre las áreas estudiadas. Además, un estudio piloto que utilizó LC-OCT24 no informó diferencias significativas en el grosor de SC y VE entre los grupos de edad (24,2 ± 2,4 años (n = 5) y 57,0 ± 1,0 (n = 3)) para las mejillas, la nariz y la frente. Sin embargo, el trabajo actual representa el primer estudio extenso (n = 100) que examina este aspecto con este método. El tema de la variación del espesor de la epidermis viable sigue siendo algo controvertido dentro de la comunidad científica. Esto puede atribuirse a numerosos factores que afectan la interpretación de los resultados, incluidas variaciones en el tamaño de las muestras, la demografía y los diseños de los estudios. Además, otros factores, como la genética, las influencias ambientales o las afecciones cutáneas subyacentes, contribuyen a hallazgos contradictorios, lo que dificulta sacar conclusiones definitivas sobre el adelgazamiento epidérmico viable y su asociación con el envejecimiento. Esto es evidente en la revisión sistemática y el metanálisis realizado por Lintzeri et al.26, que examinaron el espesor epidérmico en humanos sanos. De 142 estudios que abarcaron desde junio de 1946 hasta junio de 2020 y que contenían información suficiente, solo 9 estudios estaban relacionados con el envejecimiento de la piel del rostro. Entre estos, un estudio utilizó histología en biopsias de voluntarios coreanos42, cinco estudios utilizaron OCT, involucrando a caucásicos43,44,45, africanos45 y asiáticos46, y tres estudios emplearon RCM, incluyendo poblaciones de caucásicos47, coreanos48 y brasileños49. Además de la variación en el tamaño de los paneles y los grupos étnicos estudiados, es esencial enfatizar que los estudios de Josse et al.43, Querleux et al.45 y Pouradier et al.44 no proporcionaron datos directos para comparaciones de grupos de edad (es decir, sólo se estudió un grupo de edad). En cambio, los resultados del grosor de la epidermis se utilizaron para estimar los valores medios para los grupos de jóvenes y mayores. Analizando en profundidad los diferentes estudios, considerando las técnicas utilizadas, las zonas corporales estudiadas, los grupos étnicos o los fototipos, resulta desafiante sacar una afirmación concluyente sobre el adelgazamiento sistemático de la epidermis viable con el envejecimiento del rostro. El rango de edad seleccionado para la investigación es un criterio importante a considerar para la interpretación de los resultados. El estudio de Kim et al. Realizados en la mejilla no encontraron diferencias en el grosor de la epidermis con el envejecimiento entre los grupos de edad joven y mayor, definidos como [20-28 años] y [50-58 años], respectivamente48. Comparando estos hallazgos, la conclusión de Longo et al. Un estudio sobre la eminencia malar47, que sugiere una diferencia en el espesor epidérmico causada por el envejecimiento, podría parecer inicialmente contradictorio. Sin embargo, al comparar los resultados por grupos de edad, no se observaron diferencias estadísticas entre los cuatro grupos de edad: [< 35 años], [36-45 años], [46-55 años] y [56-65 años]. viejo]. Sólo se observó una disminución notable en el grosor en el grupo de edad [65-82 años]. Esta observación se enfatizó aún más en otro estudio de Longo et al., que informó una diferencia significativa para el mismo grupo de edad [65-82 años]10. Los resultados obtenidos a través de imágenes LC-OCT en el presente estudio corroboran el espesor consistente de la epidermis viable previamente informado hasta los 65 años, como se observa con RCM. Lamentablemente, debido a los diferentes criterios de inclusión, el grupo de mayor edad [61-70 años] no permitió observar una mayor evolución, es decir, un posible adelgazamiento, en los voluntarios mayores de 70 años. Sin embargo, la cuantificación de las microestructuras de la piel mediante imágenes 3D LC-OCT ha demostrado su potencial para mejorar el conocimiento actual sobre las variaciones estructurales de la piel del rostro relacionadas con la edad. Es una herramienta relevante a considerar para apoyar el establecimiento de un consenso dentro de la comunidad con respecto a la definición de las características normales del envejecimiento.

El número de capas de células calculado para las tres regiones se presenta en la Tabla 2. Para la mandíbula, la media disminuyó de 6,28 ± 0,65 capas (grupo de edad [20, 30]) a 5,64 ± 0,57 capas (grupo de edad [60, 70] ) (p = 0,002). La desviación estándar del número de capas celulares también tuvo una disminución significativa de 1,19 ± 0,12 a 1,05 ± 0,11 capas (p < 0,001). La prueba por pares discriminó entre los grupos de edad más jóvenes y mayores, lo que sugiere que para el grupo de edad [20, 30] existe una mayor heterogeneidad en el número de capas celulares. Si bien la disminución observada de ~ 7 µm en el grosor de la epidermis de la mandíbula se correlaciona con el menor número de capas celulares, la disminución de la desviación estándar indicó un aspecto más plano y homogéneo. Para la sien y el pómulo, el número de capas de células no mostró diferencias significativas, aunque para la sien la desviación estándar del número de capas de células confirmó una mayor heterogeneidad para el grupo más joven (p = 0,038).

En las Tablas 3, 4 y 5 se presentan las métricas celulares según 5 índices de maduración resultantes de la segmentación del VE. M1 es el segmento más profundo del VE correspondiente al estrato basal y M5 es el último segmento asimilable al estrato granuloso. Se encontró que la densidad de la superficie celular (CSD) disminuyó significativamente con la edad para la sien (Tabla 3) en M5 (p = 2,34e-7), M4 (p = 3,99e-5) y M3 (p = 0,012); para el pómulo (Tabla 4) en M5 (p = 0,0018) y M4 (p = 0,0185); y para la mandíbula (Tabla 5) en M5 (p = 1,23e−5), M4 (p = 1,70e−8) y M3 (p = 1,75e−5). Para las 3 áreas faciales, la CSD en el estrato granuloso y el estrato espinoso (M5-M3) mostró variaciones relacionadas con la edad. La disminución de CSD destacó una red celular menos densa con un número reducido de células por capa. Los volúmenes medios de los núcleos de la sien (Tabla 3), el pómulo (Tabla 4) y la mandíbula (Tabla 5) aumentaron con los grupos de edad para todos los índices de maduración. Sin embargo, se encontraron variaciones significativas para la mandíbula en M5 (p = 0,0019), M4 (p = 0,017) y M1 (p = 0,0164) y para la sien en M2 (p = 0,0437) y M1 (p = 0,0373), todas de los cuales también discriminaron entre grupos de edad [20, 30] y [61,70]. La desviación estándar del volumen de los núcleos presentó un aumento significativo para la sien (Tabla 3) en M5 (p = 0,0466) y M4 (p = 0,0124); el pómulo (Cuadro 4) en M5 (p = 0,0128), M4 (p = 0,0302), M3 (p = 0,0396) y M2 (p = 0,019); y para la mandíbula (Tabla 5) en M5 (p = 0,0002), M4 (p = 0,0001), M3 (p = 0,0087), M2 (p = 0,006) y M1 (p = 0,0295). Las comparaciones por pares resaltaron diferencias significativas relacionadas con la edad para el pómulo y la mandíbula en una profundidad correspondiente a la parte exterior de la VE, es decir, el estrato granuloso y el estrato espinoso (índices de maduración M5-M3). El aumento en el volumen medio de los núcleos y su desviación estándar indicó la presencia de núcleos más grandes y heterogéneos en estas capas. A pesar de diferencias significativas en la compacidad de los núcleos para el templo (Tabla 3), en M4 (p = 0,012); para el pómulo (Tabla 4) en M4 (p = 0,0011), M3 (p = 6,250e−7), M2 (p = 1,195e−5) y M1 (p = 0,0032); y para la mandíbula (Tabla 5) en M4 (p = 0,0096), M3 (p = 0,0002) y M2 (valores de p = 0,037), las comparaciones por pares solo confirmaron una disminución entre [20, 30] y [61,70]. Grupos de edad para el pómulo. La desviación estándar de la compacidad también mostró un aumento significativo en la heterogeneidad asociada con el envejecimiento para los índices de maduración M3 (p = 1.680e-5), M2 (p = 2.355e-6) y M1 (p = 0.0122) para el pómulo. La atipia de la red celular mostró un aumento significativo para el templo (Tabla 3) de M5 a M1 (p < 0,01); para el pómulo (Tabla 4) para M5 a M2 (p < 0,05); y para la mandíbula (Tabla 5) para M5 a M2 (p < 0,05). Las comparaciones por pares confirmaron que se pueden encontrar variaciones relacionadas con la edad en la métrica de atipia de la red celular a diferentes profundidades de la VE para la sien y la mandíbula, mientras que para el pómulo la discriminación se logró por los índices de maduración correspondientes al estrato granuso (M5-M4). . La atipia de la red celular es una métrica celular multiparamétrica que tiene en cuenta la forma y el tamaño de los núcleos, así como la comparación con los núcleos vecinos directos para calcular la puntuación25. Por tanto, la puntuación es un marcador cuantitativo relevante de heterogeneidad de los núcleos que reveló variaciones sustanciales con la edad para las 3 áreas faciales estudiadas.

LC-OCT, descrita por primera vez en la literatura en 201818, es una técnica emergente que, junto con algoritmos de segmentación basados ​​en IA, ha demostrado su capacidad para caracterizar estructuras de la piel para extraer información histológica20,27 y celular24,25. A lo largo de los años, la microanatomía de la piel se ha investigado bastante a partir de datos histológicos que proporcionaron conocimientos iniciales sobre los procesos fisiológicos. Sin embargo, son las mejoras en las técnicas de imagen in vivo las que han permitido acceder a la información a nivel celular. En particular, las investigaciones microscópicas vincularon los queratinocitos más pequeños en los bebés con un mayor recambio celular50, seguido de un aumento de tamaño y una disminución de la densidad celular con la edad, tanto en el estrato granuloso como en el estrato espinoso51. Actualmente, las métricas celulares calculadas a partir de imágenes LC-OCT corroboraron estas observaciones con una disminución significativa en la CSD para la sien, el pómulo y la mandíbula con la edad, pero también un aumento en el número de capas celulares de la mandíbula y un aumento en la desviación estándar del número de capas de células para la sien y la mandíbula para los grupos de edad más jóvenes, que podrían estar relacionadas con actividades de mayor proliferación. Históricamente, la MCR se ha utilizado ampliamente para medir el tamaño de los queratinocitos a diferentes profundidades13 y se ha descrito el patrón de panal formado por estas células52. Si bien la RCM se limitó a imágenes horizontales 2D para análisis morfométricos in vivo30, se ha utilizado ampliamente para caracterizar, por ejemplo, el fotoenvejecimiento comparando partes del cuerpo expuestas y protegidas del sol30. De hecho, la resolución mejorada o, por ejemplo, el acceso directo a la adquisición 3D en tecnologías recientes, junto con protocolos de análisis de datos más sólidos, han hecho posible calcular parámetros celulares (tamaño, forma)53. LC-OCT presenta capacidades relevantes, posicionándola como una valiosa herramienta complementaria para realizar la cuantificación multiparamétrica del envejecimiento de la piel mediante la determinación automatizada de métricas a nivel micrométrico. La técnica se beneficia de un campo de visión sustancial (1200 × 500 µm2) y una profundidad de análisis que abarca 500 µm. En particular, la resolución altamente isotrópica de aproximadamente 1,3 µm mejora su rendimiento al permitir imágenes tridimensionales precisas, que pueden proporcionar información valiosa sobre los procesos fisiológicos de la piel, la biología de la piel y el proceso de envejecimiento. Los resultados para visualizar estructuras finas de la piel humana in vivo son comparables a los de la microscopía multifotónica, que ha experimentado mejoras drásticas en la investigación de la morfología de los queratinocitos in vivo54 y en la cuantificación 3D del envejecimiento de la piel humana39. Tanto MPLSM como LC-OCT son técnicas ópticas que se basan en diferentes modalidades que hacen que la información recopilada sea altamente complementaria. Sin embargo, al igual que otras técnicas de imagen, el uso de adquisiciones 3D en este contexto implica dos desafíos principales. En primer lugar, los grandes conjuntos de datos y la complejidad de la información biológica requieren el desarrollo de métodos sofisticados de extracción de datos55. En segundo lugar, el tiempo de análisis está influenciado por varios factores, incluido el tiempo necesario para recopilar una sola imagen 3D (normalmente menos de un minuto), la cantidad de imágenes necesarias para obtener resultados representativos y confiables de un área específica (unos pocos minutos) y el número de áreas faciales a analizar para obtener información completa de todo el rostro (decenas de minutos). Si bien la combinación de resolución micrométrica y microscopía in vivo de rostro completo representa un desafío técnico sustancial, los avances recientes en sistemas de imágenes y técnicas computacionales, en particular la integración de imágenes LC-OCT con algoritmos basados ​​en IA, son prometedores para el futuro 3D en tiempo real. Visualización de estructuras de la piel en las áreas faciales más relevantes para las investigaciones del envejecimiento. Alcanzar este hito supondría un avance significativo en la caracterización no invasiva de la piel sana.

Se ha demostrado el potencial de las imágenes 3D LC-OCT in vivo para generar grandes conjuntos de datos a partir de amplios paneles de voluntarios sanos, que actualmente comprenden 100 mujeres caucásicas. La técnica de alta resolución isotrópica y profundidad de análisis facilitó el cálculo de métricas cuantitativas epidérmicas histológicas y celulares utilizando algoritmos basados ​​en IA, lo que permitió la correlación de las variaciones de la microestructura de la piel con el envejecimiento. Este estudio exploratorio inicial destacó las capacidades de la técnica para respaldar una mejor comprensión del proceso de envejecimiento, particularmente en la determinación del espesor de la capa de piel con precisión micrométrica en diferentes sitios anatómicos faciales (sien, pómulo y mandíbula). Además, el estudio proporciona más información sobre el ligero engrosamiento del estrato córneo (sien y mandíbula) y el grosor constante de la epidermis viable (sien, pómulo) con el envejecimiento, aportando datos valiosos a la literatura existente. Además, a nivel celular, la LC-OCT 3D demuestra ser una poderosa herramienta para evaluar la red de queratinocitos. La disminución de la desviación estándar observada en el número de capas celulares, la reducción de la densidad de la superficie celular, el aumento del volumen medio de los núcleos, la mayor desviación estándar para el volumen del núcleo y el aumento de la atipia de la red celular indican colectivamente una red celular menos densa con un número reducido de células por capa. Además, la presencia de núcleos más grandes y heterogéneos se asocia con el envejecimiento. La combinación de imágenes 3D LC-OCT in vivo con IA representa una herramienta valiosa para obtener información sobre los cambios microestructurales que ocurren en la piel a medida que avanza la edad. Además, las métricas celulares derivadas son prometedoras como posibles biomarcadores clave para cuantificar el envejecimiento de la piel del rostro en voluntarias caucásicas sanas.

La investigación se llevó a cabo de acuerdo con las regulaciones legales locales (FRANCIA) y de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El estudio fue aprobado por el comité de ética francés “Comité de Protection des personnes sud méditerranée I” (IDRCB: 2021-A00101-40). Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de todos los participantes. Cien mujeres voluntarias caucásicas sanas con fototipo de piel I, II o III (escala de Fitzpatrick) y distribuidas uniformemente en 5 grupos de edad [20,30], [31,40], [41,50], [51,60] y [ 61,70] fueron incluidos.

Las imágenes 3D se recolectaron utilizando un sistema deepLive™ (DAMAE MEDICAL, Francia) (Fig. 1A). La configuración instrumental se detalla en 56. Se utilizó aceite de parafina (n ~ 1,4) como medio de inmersión. Se adquirieron tres imágenes LC-OCT 3D (1200 µm × 500 µm × 350 µm) para cada área (sien, pómulo y mandíbula (línea de la mandíbula inferior)) como pilas de cortes paralelos a la superficie de la piel (xy) con un tamaño de paso de 1 µm. (dirección z). El lado de la cara analizado para cada sujeto se definió mediante un método de aleatorización. Para asegurar la representatividad del muestreo se aplicaron criterios de calidad visual, que incluyeron no movimiento durante la adquisición, mantener un contacto adecuado de la sonda con la piel, minimizar la presencia de pelos y apéndices cutáneos y asegurar la ausencia de manchas pigmentadas en la zona. de interés.

LC-OCT acoplada a IA aplicada a la obtención de imágenes de la piel sana del rostro humano. (A) Ejemplo de pila 3D adquirida. (B) Imagen vertical reconstruida 2D representativa (xz). (C,D) Ilustración de una imagen vertical reconstruida en 2D (vista ampliada) antes y después de la segmentación de capas (a: superficie de la piel, b: interfaz SC-epidermis viable y c: interfaz epidermis-dermis (es decir, unión dermo-epidérmica) (E,F): Ilustración de una imagen horizontal en 2D (xy, vista ampliada) antes y después de la segmentación de los núcleos celulares (las líneas coloreadas con forma circular representan los núcleos detectados dentro de estas pilas a partir de imágenes LC-OCT en 3D). (G) Imágenes LC-OCT (pila 3D) con proyección de color de capas y métricas celulares.

Las segmentaciones de las capas de piel se realizaron utilizando un modelo UNet 2D en imágenes reconstruidas verticales (Fig. 1B)57,58. El algoritmo se entrenó utilizando imágenes verticales 2D anotadas manualmente y etiquetadas por expertos capacitados de un conjunto de datos independiente. El resultado de la segmentación también fue validado por expertos capacitados mediante inspección visual de las imágenes procesadas para garantizar la precisión y confiabilidad. El grosor de SC y VE se derivó del número promedio de píxeles entre la superficie de la piel, la interfaz SC y la interfaz DEJ, respectivamente (Fig. 1B).

El porcentaje de ondulación DEJ se calculó de la siguiente manera:

donde SDEJ es el área de la interfaz dermo-epidérmica y SROI el área horizontal total de la imagen LC-OCT excluyendo las áreas correspondientes a los folículos pilosos24,59.

La segmentación de los núcleos de las células en la VE se realizó mediante modelos de aprendizaje profundo (algoritmo de IA) basados ​​en convoluciones 3D24 y el modelo 3D StarDist60 (Fig. 1C y D). Se proporcionan detalles adicionales en 25. El desarrollo del método contó con el apoyo de expertos capacitados que anotaron manualmente imágenes verticales 2D y validaron el resultado de la segmentación de los núcleos mediante una inspección visual exhaustiva. Densidad de la superficie celular (número de células/mm2), volumen (μm3), compacidad (o esfericidad, número de capas celulares (en el VE, Fig. 1C) y atipia de la red de núcleos (detección de valores atípicos en la población celular teniendo en cuenta su posición ) se calcularon. Se pueden encontrar más detalles sobre el modelo utilizado para la atipia de la red de núcleos (XGBoost61) en 25. Para reflejar la variabilidad intraimagen, se calcularon la desviación estándar del volumen de los núcleos, la desviación estándar de la compacidad de los núcleos y la desviación estándar del número de capas celulares. También se utilizan como métricas.

Para tener en cuenta las variaciones biológicas asociadas con la maduración de los queratinocitos en las capas Stratum Basale, Stratum Spinosum y Stratum Granulosum, se analizaron métricas celulares en función de su distribución espacial dentro de la profundidad de la VE (Fig. 1G). Para estandarizar el posicionamiento en todas las imágenes LC-OCT, las métricas celulares se subdividieron en cinco segmentos, que pueden asimilarse a los quintiles utilizados en estadística. Cada segmento fue etiquetado con un índice de maduración que iba desde M1 (el segmento más profundo correspondiente a la fracción inferior del 20% del VE y asociado con el estrato basal) hasta M5 (el segmento superior correspondiente a la fracción superior del 20% del VE asociado con el estrato granuloso). Así, cada índice de maduración abarca cambios en la red celular (tamaño y forma de los núcleos) correlacionados con la diferenciación de los queratinocitos.

Las métricas se informaron como media ± desviación estándar. Se realizó un ANOVA para comparar a los sujetos según los grupos de edad. La normalidad de los residuos de ANOVA se evaluó mediante una prueba de Shapiro-Wilk, con un nivel de significancia fijado en el 10%. En el caso de que no se verificara la normalidad de los residuales, se utilizó como alternativa la prueba de Kruskal-Wallis. Cuando ANOVA (o prueba de KW) fue significativa, se realizaron pruebas de comparación múltiple para comparar grupos de edad por pares, con ajuste de Tukey para pruebas de comparaciones múltiples. Las letras asignadas a cada grupo de edad ilustran su discriminación y visualizan variaciones significativas en las métricas con la edad.

Todos los datos están disponibles en el texto.

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Investigación LVMH, 185 Avenue de Verdun, 45804, Saint Jean de Braye, Francia

Franck Bonnier, Samuel Ralambondrainy, Jean-Hubert Cauchard y Rodolphe Corichi

DAMAE Medical, 14 Rue Sthrau, 75013, París, Francia

Mélanie Pedrazzani, Sébastien Fischman y Théo Viel

DERMATECH, 8 Rue Jacqueline Auriol, 69008, Lyon, Francia

Agnès Lavoix, Didier Pegoud, Meryem Nili y Yolande Jiménez

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Conceptualización: KR, LA, NM, JY; Curación de datos: BF, NM, JY, PD; Análisis formal: BF, FS, VT, PM, RS; Adquisición de financiación: KR, CJH; Investigación: NM, JY, PD; Metodología: KR, LA; Administración de proyectos: KR, LA; Recursos: KR, CJH; Supervisión: KR, LA, NM; Validación: LA, NM; Visualización: BF, PM; Redacción - Elaboración del borrador original: BF, PM; Redacción - Revisión y Edición: BF, PM.

Correspondencia a Franck Bonnier.

PM, FS y VT son empleados de DAMAE Medical. Contribuyeron a este trabajo en colaboración con LVMH Recherche para desarrollar herramientas para el análisis de imágenes 3D LC-OCT. Todos los demás autores no declaran tener intereses en competencia. BF, RS, CJH y KR son empleados de LVMH Recherche. LA, PD, NM y JY son empleados de DERMATECH, una organización de investigación por contrato que realiza estudios clínicos. El estudio clínico fue financiado por LVMH Recherche.

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Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Bonnier, F., Pedrazzani, M., Fischman, S. et al. Tomografía de coherencia óptica confocal de campo lineal junto con algoritmos de inteligencia artificial para identificar biomarcadores cuantitativos del envejecimiento de la piel del rostro. Representante científico 13, 13881 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40340-0

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Recibido: 25 de abril de 2023

Aceptado: 09 de agosto de 2023

Publicado: 24 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40340-0

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